L'aumento del peso corporeo nei topi con mutazione del gene della ribonucleoproteina 1 del messaggero X fragile (Fmr1) è associato a disfunzione ipotalamica

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12666 (2023) Citare questo articolo

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Le mutazioni nel gene della ribonucleoproteina 1 del messaggero dell’X fragile (FMR1) sono collegate alla sindrome dell’X fragile, la causa monogenica più comune di disabilità intellettiva e autismo. Le persone affette da mutazioni nel gene FMR1 hanno una maggiore incidenza di obesità, ma i meccanismi sono in gran parte sconosciuti. Nel presente studio, abbiamo determinato che i topi maschi knockout per Fmr1 (KO, Fmr1−/y), ma non le femmine Fmr1−/−, mostrano un aumento di peso rispetto ai controlli wild-type, analogamente agli esseri umani con mutazioni FMR1. Non sono state riscontrate differenze nell'assunzione di cibo o acqua tra i gruppi; tuttavia, i maschi Fmr1−/y mostrano un'attività locomotoria inferiore, specialmente durante la fase attiva. Inoltre, Fmr1−/y presentano una disfunzione olfattiva determinata dal test del cibo sepolto, sebbene mostrino un aumento del comportamento compulsivo, determinato dal test del seppellimento del marmo. Poiché le regioni olfattive del cervello comunicano con le regioni ipotalamiche che regolano l'assunzione di cibo, compresi i neuroni POMC che regolano anche la locomozione, abbiamo esaminato l'innervazione e il numero dei neuroni POMC nei topi Fmr1−/y. I neuroni POMC esprimono Fmrp e i neuroni POMC in Fmr1−/y hanno input sinaptici GABAergici inibitori più elevati. Coerentemente con una maggiore innervazione inibitoria, i neuroni POMC nei topi Fmr1−/y mostrano un’attività inferiore, basata sull’espressione di cFOS. In particolare, i topi Fmr1−/y hanno meno neuroni POMC rispetto ai controlli, in particolare nel nucleo arcuato rostrale, il che potrebbe contribuire alla diminuzione della locomozione e all’aumento del peso corporeo. Questi risultati suggeriscono un ruolo di Fmr1 nella regolazione della funzione dei neuroni POMC e nell'eziologia dell'obesità legata a Fmr1.

Le mutazioni nel gene della ribonucleoproteina 1 del messaggero dell'X fragile (FMR1) causano la sindrome dell'X fragile (FXS), la forma genetica più comune di disabilità intellettiva1,2. Le persone affette da questo disturbo presentano disturbi mentali, autismo e una maggiore incidenza di obesità3,4,5,6,7. La mutazione comporta l'espansione delle ripetizioni instabili del trinucleotide CGG, che porta all'ipermetilazione, al silenziamento del gene e alla perdita del prodotto proteico, FMRP. FMRP è una proteina legante l'mRNA che regola i livelli proteici dei suoi target8,9. Nel cervello, dove è maggiormente espresso, FMRP lega gli mRNA che codificano per proteine ​​sinaptiche, contribuendo alle disfunzioni cognitive in FXS10,11,12. Mentre i meccanismi di disabilità intellettiva conseguenti alla perdita di FMRP stanno cominciando ad emergere, i meccanismi di aumento di peso non sono noti. L'effetto della perdita di FMRP sulla corteccia e sull'ippocampo è stato analizzato13,14, tuttavia, non è stato esaminato il modo in cui le mutazioni influenzano le funzioni ipotalamiche. Qui, abbiamo studiato gli effetti della perdita di FMRP nella regolazione del peso corporeo e dell'assunzione di cibo, utilizzando il modello murino knock-out Fmr1 (Fmr1−/y, KO). A causa della metilazione differenziale tra i geni umani e quelli murini, il KO Fmr1 è un modello murino ampiamente utilizzato per studiare la sindrome dell'X fragile ed è considerato un modello migliore rispetto ai presunti imitatori dell'espansione della ripetizione CGG15,16. Abbiamo analizzato gli effetti della mancanza di Fmrp sull'assunzione di cibo e in particolare su una popolazione di neuroni ipotalamici che regolano l'alimentazione, la sazietà e il dispendio energetico.

Le mutazioni FMR1 sono associate ad un aumento dell'obesità, in particolare nei bambini. Il 34% dei pazienti pediatrici affetti da FXS presenta obesità rispetto al 18% dei bambini non affetti3,4,5,6. L’obesità, soprattutto durante l’infanzia, porta ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari, sindrome metabolica, demenza e ictus. Le cause dell’aumento dell’obesità nella FXS non sono chiare. L’assunzione di cibo e il dispendio energetico sono regolati dall’ipotalamo, che controlla anche altri processi omeostatici, come i ritmi circadiani, la termoregolazione, la risposta allo stress e la funzione riproduttiva. Il nostro studio precedente ha analizzato il ruolo del gene Fmr1 nella riproduzione, poiché le donne con mutazione FMR1 sperimentano la cessazione precoce della funzione riproduttiva e i maschi presentano macroorchidismo17,18. Abbiamo dimostrato una maggiore innervazione dei follicoli ovarici e dei neuroni GnRH nell'ipotalamo che regolano la riproduzione19. L'ipotalamo riceve informazioni sulla disponibilità di riserve di energia dalla periferia per regolare l'assunzione di cibo20,21. Gli stimoli metabolici sono integrati principalmente dai neuroni anoressigeni della proopiomelanocortina (POMC) e dai neuroni oressigeni del neuropeptide Y (NPY)/proteina correlata all'agouti (AgRP) situati nel nucleo arcuato (ARC) dell'ipotalamo mediobasale22. I neuroni AgRP nello stato sazio abbassano il tono GABA che normalmente inibisce i neuroni POMC23,24. Questa disinibizione porta all'attivazione dei neuroni POMC e alla sintesi del peptide POMC. Il POMC viene scisso a diversi neuropeptidi, soprattutto agli ormoni stimolanti gli alfa-melanociti (αMSH) che svolgono un ruolo nella regolazione del peso legandosi al recettore della melanocortina 4 (MC4R). La segnalazione attraverso questo recettore, situato in diversi nuclei, tra cui il nucleo paraventricolare (PVN), l'ipotalamo ventromediale (VMH) e il tronco encefalico, aiuta a mantenere l'equilibrio tra l'assunzione di cibo e il dispendio energetico25,26,27. Dato che le mutazioni del gene FMR1 sono associate ad un aumento dell'obesità, è fondamentale esaminare il ruolo di FMR1 nella regolazione del bilancio energetico.